Al arrancar la temporada, Unión tenía como gran objetivo lograr su clasificación para jugar un torneo internacional en 2022. Y luego de varias turbulencias, llegó al final con chances. Y consiguió el objetivo de llegar a la Sudamericana del año que viene, tras golear a Colón por 3-0 en el 15 de Abril.
El año arrancó con el preceso de Juan Azconzábal como DT, donde llegó al final de la Fase Complementación de la Copa Diego Maradona con chances de pasar a la final, pero terminó perdiendo por 1-0 ante Patronato, en el 15 de Abril. El 4 de enero había inaugurado el año con un contundente triunfo ante Aldosivi por 3-1 en Mar del Plata.
En la Copa de la Liga Profesional integró la Zona B, donde arrancó con un agónico empate 2-2 ante Atlético Tucumán, con el golazo de tiro libre de Daniel Juárez.
Luego, empató 1-1 ante Huracán en el Tomás Ducó, e hilvanó dos victorias al hilo ante Lanús por 3-2 como local y frente a Patronato por 1-0 como visitante. Llegaron tres igualdades seguidas, frente a Gimnasia en Santa Fe (1-1), contra Newell's en Rosario (0-0) y ante Sarmiento (0-0 en el 15 de Abril).
Sufrió una dura caída ante Vélez por 4-1 en el José Amalfitani, le ganó a Boca por 1-0 con un tanto de Nicolás Peñailillo en el 15 de Abril pero tropezó ante Talleres por 3-0 en el Mario Alberto Kempes de Córdoba.
Igualó sin goles ante Independiente como local, logró un agónico triunfo ante Defensa y Justicia en Florencio Varela con el tanto de Kevin Zenón y emtó frente a Colón (1-1) como visitante, con el gol de penal de Juan Manuel García, y no pudo llegar a la fase final de la Copa de la Liga Profesional.
En el Torneo Socios debutó con un empate como local 1-1 ante los suplentes de Boca, sufrió una dolorosa caída ante River por 4-0 en el Monumental, cayó ante Banfield 1-0 en el 15 de Abril y se levantó con un empate 1-1 ante Lanús en el sur del Gran Buenos Aires.
Tuvo una actuación estelar en el 15 de Abril ante San Lorenzo, a quien aplastó por 4-0 y luego igualó sin tantos ante Huracán en el Ducó. Cayó ante Talleres por 2-1 en Santa Fe y se levantó con dos victorias al hilo: Godoy Cruz (2-1 en Mendoza) y Argentinos (1-0 como local).
Luego, sufrió tres caídas al hilo que terminaron con la salida de Juan Azconzábal como DT: Vélez (4-0 en Liniers), Estudiantes (2-0 en Santa Fe) y Gimnasia (1-0 en La Plata).
Con el interinato de Marcelo Mosset se ganó dos partidos seguidos: Patronato (2-0 en el 15 de Abril) y Aldosivi (2-1 en Mar del Plata).
Hizo su estreno Gustavo Munúa con una derrota ante Platense por 2-1 como local. Le ganó a Sarmiento en un partidazo en Junín por 4-3 y luego empató con Racing 1-1 en la Asvenida.
Cayó contra Independiente, sin merecerlo, 1-0 en Avellaneda, le ganó a Rosario Central por 3-1 en Sasnta Fe, y perdió sucesivamente ante Newell's (1-0 en Rosario) y contra Defensa (3-2 en la Avenida).
Luego, llegarían las victorias ante Arsenal (1-0 en Sarandí) y Atlético Tucumán (3-0 en Santa Fe para meterse nuevamente en carrera por llegar a la Sudamericana. Pero todo pareció desvanecerse con la caída ante Central Córdoba por 2-0 en Santiago del Estero.
Lo mejor estaba guardado para el final, ya que Unión le ganó el clásico santafesino a Colón por 3-0 en el 15 de Abril, con los tantos de Imanol Machuca, Juan Manuel García y Gastón González, para abrochar su clasificación a la Copa Sudamericana 2022.